바스쿠 다 가마는 포르투갈의 남서부 알렌테 주 지방에 위치한 시네스에서 지역 사령관이었던 에스테반 다 가마의 셋째 아들로 태어났다. 그의 어린 시절에 대해서는 잘 알려져 있지 않지만, 수학과 항해술, 천문학 등을 배운 것으로 확인된다. 그가 살았던 15~16세기는 유럽 인들이 새로운 항로를 개척하던 대항해 시대였다. 이러한 시대적 배경과 맞물려 선원으로서 명성을 얻었던 바스쿠 다 가마는 국왕의 신임을 받아 세 차례에 걸쳐 인도를 항해하였다.

포르투갈 왕자 엔리케는 15세기 초부터 신항로 개척을 위한 탐험을 적극 지원하였다. 이에 1430년부터 바르톨로뮤 디아스가 아프리카 남단을 돌아오는 항해에 성공한 1488년까지 수차례에 걸친 항해를 통해 새로운 지도가 제작되고, 수많은 시행착오를 겪게 되었다. 포르투갈 왕은 본격적인 항해를 위해 성 가브리엘, 성 라파엘 및 두 척의 보급선 등 모두 4척의 선박을 건조시켜, 그 총사령관에 바스쿠 다 가마를 임명하였다.

1497년 7월 8일 선박 4척과 170여 명의 선원으로 구성된 바스쿠 다 가마의 함대는 리스본을 출발하였다. 도중까지 동행한 바르톨로뮤 디아스의 조언대로 시에라리온 앞바다에서 대서양을 서쪽으로 크게 우회하는 항법을 써서, 11월 남아프리카의 희망봉을 돌아 아프리카 대륙 동해안을 북상하여 모잠비크와 몸바사를 지나, 1498년 4월 마린디를 거쳐, 1498년 5월 인도의 캘리컷에 도착하였다.  

이 항로는 '인도 항로'라 불리며 유럽 인이 아시아에서 활약하는 데 큰 발판이 되었다. 그러나 그의 함대는 이슬람 상인들의 방해와 지역 영주들의 경계심 때문에 정식 통상 교섭은 난항을 겪었고, 3개월 만에  약간의 향신료를 입수하였다. 본국으로 돌아올 때는 인도양을 횡단하여 올 때와 반대 방향으로 항해하였다. 이 항해 기간 동안 선원의 반 이상을 잃었고, 바스쿠 다 가마가 1499년 9월 리스본에 도착하였을 때는 겨우 44명의 선원이 살아 돌아왔다. 그들의 항해는 총 2년이 걸렸다.

바스쿠 다 가마의 인도 항로 개척 후 포르투갈의 인도 무역은 해마다 확대되었지만, 현지인과의 마찰이 점차 격화되어 1502년 다시 20척의 대함대를 인솔하고 다시 인도로 향하였다. 이때에는 이슬람과 힌두 연합 함대의 반격을 받았다. 이를 모두 격파하고 코친, 카나놀 등지에 상관(商館)을 설치함으로써 인도 무역 독점의 기초를 다졌다. 바스쿠 다 가마 함대는 1503년 7월 귀국하였다.

1519년 바스쿠 다 가마는 백작 작위를 받았고, 국왕의 인도 정책 고문이 되었다. 1524년에는 국왕을 대신하여 현지 공관의 부패숙정을 위해 인도에 파견되었고, 인도 총독이 되었다. 하지만 고아에서 말라리아에 걸려 1524년 12월 24일 코친에서 숨을 거두었다. 바스쿠 다 가마는 포르투갈 리스본 남부 벨렘의 제로니모 수도원에 묻혔다.